Grand voyageur, il fit des photoreportages en Europe et au Moyen Orient et rejoint le magazine brésilien O Cruzeiro en 1956. Associé au travail de l'agence Magnum en 1959, il en devient membre à part entière en 1961 grâce au soutient d'Henri Cartier-Bresson.
En 1968, il rencontre le gourou bolivien Óscar Ichazo qui l'invite à découvrir le mysticisme et les philosophies orientales, puis il se retire à Ovalle pour se consacrer à la méditation. Sergio Larrain était considéré comme l'un des plus grands photographes du Chili, et ses clichés sont aujourd'hui conservés dans les plus prestigieux musées du monde, comme le MoMa qui le soutenait depuis 1956.
